来源赛先生
    硫在自然界中分布较广：宇宙中，硫元素含量排名第十，含量约为0.002%；地壳中，硫的丰度含量排名第十七，含量约为0.048%（按质量计）；人体中，硫元素含硫约为0.25%，位列氧、碳、氢、氮、钙、磷、钾之后，排名第八 （图1）[1]。这些数据仿佛告诉我们，硫元素的生命汇集抑或体现了神奇的生命相关性。
    含硫生命分子
    构成蛋白质的氨基酸中，半胱氨酸和甲硫氨酸都含有硫元素。谷胱甘肽是几乎存在于人类身体每一个细胞中的含硫寡肽，它是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸缩合而成。还原型谷胱甘肽GSH因其所含的巯基（-SH），使其具有超强的清除体内自由基的能力，保护体内细胞不被氧化损伤，延缓衰老和抗疲劳，甚至是抗癌的重要功臣。

    机体新陈代谢过程中产生过多的自由基会损伤生物膜，侵袭生命大分子，加快机体衰老，并诱发肿瘤或动脉粥样硬化，含硫分子在人体内提供还原氛围，它的主要生理作用之一就是提供体内一种重要的抗氧化剂，阻止过多自由基对身体的损害。正是这些重要的含硫生命分子，组成了生命中不可或缺的部分（图2）。
    蛋白质的二级结构中需要有一种叫做二硫键的硫结构参与[2-5]，二硫键在蛋白质的形成过程中起到十分关键的作用：首先，二硫键的形成使蛋白质肽链的空间结构立体专一、紧凑密实；同时，当其被还原成巯基之后，会使蛋白质结构暂时“松绑”，实现相关功能转化、遗传复制；重新氧化，二硫键又会按照原先的配对重新组合“搭桥”，这就是著名的通过形成二硫键构建蛋白质二三级折叠结构的过程。

    由我国科学家首次实现人工合成的牛胰岛素，就是一条拥有21个氨基酸组成的A链和另一个拥有30个氨基酸组成的B链，通过两对二硫链连接而成的一个双链分子，并且A链自身还有一对“锁扣”二硫键（图3上）。

    20世纪50年代，蛋白质是世界生物化学领域研究的热点。1955年英国科学家F.桑格率先测定了牛胰岛素的全部氨基酸序列，也因此获得了1958年诺贝尔化学奖。但受限于当时的条件，想实现人工合成是非常困难的事情。

    1958年8月，由中国科学院上海生物化学研究所、中国科学院上海有机化学研究所、北京大学生物系三个单位联合进行研究，起初设定的完成期限为20年，然而在那个亟需证明中国实力的特殊年代，参与项目的科学家们期望能把日期缩短为5年。

    那个时候中国没有任何蛋白质合成方面的经验，甚至没有制造过任何形式的氨基酸，更不用说比氨基酸更加复杂的多肽合成，一切都是从零开始，摸着石头过河。胰岛素配套的17种氨基酸，都需要进口，然而就在项目开始的前一年，苏联援华专家被撤走，中苏关系走向冰点，而那时欧美也绝不可能提供售卖合成牛胰岛素所需要的氨基酸。当年的科学家们用几个月的时间亲手建立起了专门合成氨基酸的厂房，保证研究过程中氨基酸的供应。

    另一个巨大挑战就是二硫键的构建，因为牛胰岛素中A，B链重组方式有无穷种。假设理想状态溶液中只有一条A，B链，半胱氨酸之间形成二硫键就有十五种可能。而实际溶液中A，B链数目是非常多的，二硫键的连接方式就会呈指数级增长，因此组合正确的概率其实是无穷分之一。然而经过一年多的努力摸索，他们找到了一组条件，使得正确连接A，B链的概率提高到了10%。最终于1965年9月首次实现人工牛胰岛素的合成。1965年11月，这一重要研究成果首先以简报形式在《中国科学》发表，并于1966年4月全文发表。
    人胰岛素和牛胰岛素相似性较高，只是在结构上有微小的差别：人胰岛素的分子结构（图3下）仅有3个氨基酸与牛胰岛素不同。

    20世纪90年代后期，人们在对人胰岛素结构进行修饰之后，得到的胰岛素类药物可以使胰岛素更适合人体生理需要。该类药物是模拟正常人体胰岛素的分泌，从而合成出在结构上与人胰岛素相似的物质。胰岛素类药物与人胰岛素相比，起效更快，可以帮助糖尿病人更准确的模拟正常人在生理状态下的胰岛素代谢过程，能更好的控制血糖。

    含硫药物
    硫也广泛用于现代药物结构当中，是药物结构的重要组成单元。例如，在肽类药物中，采用过硫键缓慢释放硫醇的过程达到药物缓慢释放的效果，从而提高药物的药效时间和利用度[6]。
o 肽类药物Istodax（罗米地辛）就是一种含过硫结构的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，它是在临床上用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤的著名药物。
o Integrilin（依替巴肽）是一种血小板蛋白IIb/IIa受体可逆性拮抗剂，临床上适用于急性冠状动脉综合症等。
o Fertinex（尿促卵泡素）是治疗女性排卵障碍的药物，它可以促进机体产生单个成熟的格拉夫卵泡。

    硫结构中的硫硫键还可以作为“连接桥”广泛应用于抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADC）中。由于ADC药物是基于杀伤力强大的小分子药物进入肿瘤细胞后 “连接桥”的S-S键断裂才开始释放，因而不仅能够显著提高药物的安全性，大幅度降低毒副作用，并且可以极大地增强有效性，疗效远高于同靶标的普通单克隆抗体，是单克隆抗体和小分子药物前沿发展方向的代表（图4）[7]。
    由于技术原因，首个ADC药物直到2000年才正式上市。目前被FDA批准的ADC药物也仅有4个，主要用于各类血液癌症及实体瘤的治疗。

    第一代ADC药物的典型代表就是辉瑞公司开发的吉妥单抗（Mylotarg），它的结构就含有重要的硫硫键作为链接体。该药的上市过程可谓一波三折，它于2000年作为首个批准上市的ADC药物横空问世用于治疗急性髓细胞性白血病，然而在更大规模的三期临床试验发现该药出现过早降解等问题，被迫在2010年退市，但2017年又被重新批准上市。

    第二代ADC药物的典型代表是罗氏开发的曲妥珠单抗（Kadcyla），它的结构中同样含有硫元素。该药物于2013年被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌患者的治疗。相对于第一代ADC药物，曲妥珠单抗具有在血液循环中稳定性高、耐受性好、改善了治疗指数等优点。

    ADC药物研发不仅在欧美国家发展迅速，在中国也在快速推进，其中不乏像恒瑞医药、齐鲁医药等公司相继有ADC药物的重量级研发成果出现。
含硫抗生素
硫元素在抗生素领域的应用有着更悠远的历史。青霉素类药物是人类最早发现的抗菌类药物，盘尼西林（青霉素）和阿莫西林是该类药物的典型代表。

    盘尼西林的发现其实是一个偶然的机会：第一次世界大战期间，英国皇家陆军医疗队队长亚历山大•弗莱明一次不经意把所有细菌培养基一股脑堆在了实验室角落的长椅上。结果，他发现其中一个培养基不慎被霉菌污染了，霉菌周围一圈的葡萄球菌都被杀死了。大部分的研究员都会把异常的培养基丢掉，只有弗莱明对此产生了浓厚的兴趣，于是他小心翼翼地提取了培养基里的霉菌，将它们纯化培养起来，发现这些化合物其实就是盘尼西林。从此，盘尼西林就被用作抗菌药物, 它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力，带动了抗生素家族的诞生[8]。

    但青霉素类抗生素其抗菌谱较窄，主要对革兰氏阳性菌有效。随后发展的阿莫西林是一种半合成青霉素类广谱抗生素。1972年进入市场以来就得到了普遍的应用, 2011年全美处方药销量排名第20位[9]。随后发展的头孢类抗生素具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少等优点。

    头孢类抗菌药按其发明年代先后和抗菌性能的不同分为一、二、三、四代[10]。第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。从抗菌性能来说，不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。

    第二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异，表现为抗酶性能强，抗菌谱广，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分枸橼酸杆菌、部分肠杆菌属均有抗菌作用。第二代头孢菌素对假单胞属（铜绿假单胞菌）、不动杆菌、沙雷杆菌、粪链球菌等无效。

    第三代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代，对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素更为优越。第三代头孢菌素的抗菌谱比第二代又有所扩大，耐酶性能强。对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些革兰阴性菌株，第三代头孢菌素常可有效。第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。

    随后发现一些新品种如头孢吡肟（Cefepime）等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代头孢菌素。碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一（图6）。

    尽管各种类型的抗生素不断被开发，但是近来仍然出现了没药可治的超级细菌。基因突变是产生超级细菌的根本原因。细菌耐药性的产生是临床上广泛应用抗生素的结果，而抗生素的滥用则加速了这一过程。因此，人们在日常生活中应该尽量避免抗生素的滥用，防止真正需要使用抗生素时无药可用的窘境。
硫，是一种生命元素，归因于它的价态多样性和构型多样性，其本质还是它的电子排布与空间轨道。随着不同学科的交叉融合发展，硫元素的神奇性质将会在生命化学中得到进一步发展和应用，硫元素有望在生命中扮演越来越重要的角色。